CEM Discover 2.0：微波自动进样器在有机化学优化中的应用

01 引言

在化学转化的新发现之后，随之而来的是反应优化这一既费时又繁琐的过程，紧接着还需要进行底物筛选。尽管利用加热块可以同时进行多个微量反应，但这种模式难以调整某些反应参数，导致手动执行的连续反应耗费了宝贵的时间。然而，与CEM Discover^®2.0 微波反应器联合开发的 Autosampler 12 和 48 为研究人员提供了一种更加高效的方式来优化和筛选化学反应。

方案 1：Hantzsch 二氢吡啶合成法

为了展示 Autosampler 所提供的改进简便性与效率，我们优化了通用的微波辅助 Hantzsch 二氢吡啶合成（方案1），随后将其应用于小型化学库的合成中。在 Hantzsch 二氢吡啶合成中，氨、醛以及（最常见）β-酮酯会经过一系列的缩合反应，最终生成1,4-二氢吡啶化合物。尽管这种二氢吡啶化合物通常被分离出来，但它可以自发地氧化成相应的取代吡啶。

02 材料与方法

试剂

4-茴香醛、氢氧化铵（28%）、苯甲醛、5,5-二甲基-1,3-环己酮、乙醇、乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、2-糠醛、己烷，以及吡啶-2-甲醛来自 Sigma Aldrich 公司(密苏里州圣路易斯市)。

程序

反应设置

在一个装有搅拌子的10-mL容器中，加入醛（8.0 mmol，1.0当量）、28%氨水溶液（1.0 mL，8.0 mmol，1.0当量）以及β-酮酯（16.0 mmol，2.0当量）。随后，使用特氟隆内衬的硅胶盖将小瓶密封，并将其放置在自动进样器的队列架上。在启动一系列合成之前，每个实验都重复这一步骤。

方法编程

为了优化和研究 Hantzsch 二氢吡啶合成的范围，我们编程了一步动态方法。反应混合物被加热到特定温度并保持一定时间。（附加的动态方法参数包括：最大压力=300 psi，最大功率=300 W，PowerMax=关闭，以及搅拌=高）在启动一系列合成之前，我们为每个实验创建了一个动态方法，并将其分配给每个预先组装的反应容器位置。

产品分析

冷却后，通过薄层色谱法（己烷中含 30% 乙酸乙酯）对反应溶液进行分析。粗产品的纯度通过 GC-MS 测定。

03 结果

首先，我们使用乙酰乙酸乙酯和苯甲醛，测试了文献中确立的微波辅助 Hantzsch 二氢吡啶合成的一般条件。这些“固定功率"条件产生了不稳定的结果，包括不一致的加热曲线、产物转化率差以及内部容器压力升高（215-260 psi）（表1，条目1和2）。从这一点开始，我们采用了“动态"方法，为每次运行保持恒定的加热曲线和反应温度。

为了降低内部容器压力，我们考察了较低的反应温度（表1，条目3-5）。在 170°C 下保持 5 分钟后，观察到产物的转化率为 68%，尽管产生了高水平的未鉴定副产物（表1，条目3）。将反应温度降低到 150°C，产物的转化率达到了 83%，并且副产物的形成最少（表1，条目4）。进一步将反应温度降低到 130°C，产物转化率急剧下降（表1，条目5）。从这一点出发，认为150°C 的反应温度最为合适。

将反应时间延长到 150°C 下的 10 分钟对反应结果没有影响（表1，条目6）；在 5 分钟和 10 分钟的反应时间后，观察到产物的转化率均为 83%，并且副产物的形成极少。正如预期的那样，随着反应时间的减少，产物的转化率也有所下降（表1，条目7）。因此，我们认为 5 分钟的反应时间最为合适。

表 1. 微波辅助 Hantzsch 二氢吡啶合成中反应温度和时间的优化

条目	温度（℃）	时间（分钟：秒）	转换率（%）
1a	198	1:40	-
2a	188	1:40	-
3	170	5:00	68
4	150	5:00	83
5	130	5:00	53
6	150	10:00	83
7	150	3:00	70
8b	150	5:00	73
9c	150	5:00	59

^a我们编程了一个一步固定功率方法，以模拟文献中的先例。方法参数包括：功率=45 W，最高温度=250 °C，最高压力=300 psi，PowerMax=关闭，以及搅拌=高。

^b乙醇（2.0 mL）在反应设置期间加入。

^c额外的氨水溶液（1.0 mL）在反应设置期间加入。

表 2. 微波辅助 Hantzsch 二氢吡啶合成的底物范围

条目	β-酮酯	醛	转换率（%）
1	乙酰乙酸乙酯	苯甲醛	83
2a	乙酰乙酸乙酯	4-甲氧基苯甲醛	68
3	乙酰乙酸乙酯	2-糖醛	86
4	乙酰乙酸乙酯	2-吡啶甲醛	60
5	5,5-二甲基-1,3-环己二酮	苯甲醛	99

^a反应时间=10分钟

在试图进一步提高产物产率的过程中，我们考察了乙醇作为溶剂的效果；然而，产物转化率却下降了10%（表1，条目8）。此外，我们还测试了额外添加一当量氨水溶液的效果，但也遭遇了产物产率的显著降低（表1，条目9）。在这些研究结束时，我们认为在 150°C 下进行 5 分钟的纯反应蕞适合库合成。这 9 个条件筛选反应在不到 2 小时内就顺利完成了。

在确定了最佳反应条件后，我们使用了一系列电子和立体结构不同的底物进行 Hantzsch 二氢吡啶合成。4-甲氧基苯甲醛、2-糠醛和2-吡啶甲醛（与乙酰乙酸乙酯一起）分别成功转化为产物，产率分别为 68%、86% 和 60%（表2，条目2-4）。值得注意的是，当将β-酮酯换成5,5-二甲基-1,3-环己二酮时，转化经历了定量的产物转化（表2，条目5）。这4 个底物筛选反应在不到 1 小时内就顺利完成了。

04 结论

Autosampler 12 和 48 使得反应优化和底物范围研究的方法变得简单高效。在本研究中，我们对通用的微波辅助 Hantzsch 二氢吡啶合成进行了优化，并将其应用于不同的底物。首先，我们运行了 9 个优化反应的队列，发现在 150°C 下加热 5 分钟产生了最佳的合成结果。接着，我们将 4 个不同的β-酮酯和醛组合置于这些最佳条件下，成功地获得了产物二氢吡啶。

参考文献References

1) Torchy, S.; Cordonnier, G.; Barbry, D.; Vanden Eynde, J. J.“Hydrogen Transfer from Hantzsch 1,4-Dihydropyridines to Carbon-Carbon Double Bonds under Microwave Irradiation."Molecules. 2002, 7, 528–533.